KRAZATI 200 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 180

KRAZATI est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC) avec mutation KRAS G12C, dont la maladie a progressé après au moins un traitement systémique antérieur.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Utilisation concomitante de substrats du CYP3A avec un index thérapeutique étroit (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Effets indésirables gastro-intestinaux

Des effets indésirables gastro-intestinaux comprenant la diarrhée, la nausée et des vomissements peuvent survenir avec l'adagrasib (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés et pris en charge par des mesures de soutien comprenant des anti-diarrhéiques, des antiémétiques, ou une fluidothérapie, selon l'indication. Selon la sévérité de l'effet indésirable, la dose de KRAZATI doit être soit réduite, soit suspendue de façon temporaire jusqu'à un retour à un niveau ≤ grade 1 ou à la valeur de référence puis reprise à une dose réduite (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hépatotoxicité

Une augmentation des transaminases est survenue chez des patients traités par adagrasib (voir rubrique Effets indésirables).

Des tests de laboratoire de la fonction hépatique, comprenant l'ASAT, l'ALAT, la phosphatase alcaline et la bilirubine sanguine, doivent être réalisés avant le début du traitement et une fois par mois pendant 3 mois après l'instauration du traitement par KRAZATI et selon le tableau clinique, avec des tests plus fréquents chez les patients qui présentent des élévations des transaminases et/ou phosphatases alcalines. Selon la sévérité de l'effet indésirable, la dose d'adagrasib doit être soit réduite, soit suspendue de façon temporaire jusqu'à un retour à ≤ grade 1 ou à la valeur initiale puis reprise à une dose réduite ou arrêtée de façon permanente. Des consignes spécifiques concernant la gestion des doses de KRAZATI chez les patients présentant une augmentation des transaminases sont fournies à la rubrique Posologie et mode d'administration.

Prolongation de l'intervalle QT

Une prolongation de l'intervalle QTc peut survenir chez les patients traités par adagrasib (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme de référence (ECG) avant le début du traitement chez tous les patients et de manière récurrente pendant le traitement.

Si possible, l'utilisation de KRAZATI doit être évitée chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long, chez les patients présentant une prolongation concomitante de l'intervalle QTc et chez les patients qui ont présenté une arythmie en torsades de pointes dans le passé. La surveillance périodique avec des électrocardiogrammes et des électrolytes doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, des anomalies électrolytiques ou ceux qui prennent des médicaments connus pour entraîner une prolongation de l'intervalle QTc. Selon la sévérité de l'effet indésirable et après avoir corrigé tout trouble électrolytique éventuel, le traitement par KRAZATI peut être poursuivi à une dose réduite ou être temporairement interrompu puis repris à une dose réduite après un retour à un niveau ≤ grade 1 ou à la valeur de référence. Le traitement par KRAZATI doit être arrêté de façon permanente chez les patients qui présentent une prolongation de l'intervalle QTc avec des signes ou des symptômes d'arythmie engageant le pronostic vital (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables). L'utilisation de médicaments connus pour entraîner une prolongation de l'intervalle QTc doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Substrats du CYP3A

L'adagrasib est un inhibiteur puissant du CYP3A4. La co-administration de médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou engageant le pronostic vital, est contre-indiquée (p. ex. alfuzosine, amiodarone, cisapride, pimozide, quinidine, ergotamine, dihydroergotamine, quétiapine, lovastatine, simvastatine, sildénafil, sirolimus, midazolam, triazolam, ticagrélor et tacrolimus).

Réactions indésirables cutanées sévères (SCAR)

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), susceptibles d'engager le pronostic vital ou d'être fatales, ont été signalées en association avec KRAZATI.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l'objet d'une surveillance étroite en cas de réactions cutanées. En cas de suspicion de SCAR, KRAZATI doit être suspendu et le patient doit être orienté vers une unité spécialisée pour évaluation et traitement. Si un SSJ, une NET ou un DRESS lié à l'adagrasib est confirmé, KRAZATI doit être arrêté définitivement.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants : diarrhée (71,5 %), nausée (68,1 %), vomissements (57,7 %), fatigue (57,3 %), anémie (33,5 %), créatinine sanguine augmentée (31,5 %), appétit diminué (30,0 %), œdème périphérique (30,0 %), ASAT augmentée (28,5 %), ALAT augmentée (27,7 %), sensations vertigineuses (21,5 %), hyponatrémie (21,2 %) et phosphatase alcaline sanguine augmentée (20,0 %).

Les effets indésirables sévères (grade > 3 de la classification NCI CTCAE) les plus fréquents sont les suivants : anémie (11,2 %), fatigue (8,8 %), hyponatrémie (6,2 %), lipase augmentée (5,8 %), numération de lymphocytes diminuée (5,0 %), intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme (5,0 %), ALAT augmentée (5,0 %) et ASAT augmentée (5,0 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquents sont les suivants : créatinine sanguine augmentée (2,7 %), hyponatrémie (2,7 %) et nausée (2,3 %).

Les effets indésirables menant à un arrêt du traitement sont les suivants : pneumonie (< 1 %), nausée (< 1 %), fatigue (< 1 %), ALAT augmentée (< 1 %) et ASAT augmentée (< 1 %).

Les effets indésirables les plus fréquents menant à une réduction de la dose ou à une interruption sont les suivants : nausée (20,4 %), fatigue (14,6 %), diarrhée (14,2 %), vomissements (13,5 %), ALAT augmentée (11,2 %), ASAT augmentée (9,2 %), créatinine sanguine augmentée (6,2 %), intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme (5,8 %), et anémie (5,0 %).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sont répertoriés par classe de système d'organe, par terme préférentiel et par fréquence.

Les estimations de fréquence des effets indésirables ont été déduites à partir de 260 patients exposés à l'adagrasib 600 mg deux fois par jour pour une durée médiane de 7,3 mois dans des études cliniques groupées incluant des patients positifs à la mutation KRAS G12C, présentant un CBNPC localement avancé ou métastatique (n = 188), un cancer colorectal (n = 46) et d'autres tumeurs solides (n = 26). Voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour des informations sur les caractéristiques des participants à l'étude clinique principale.

Les fréquences des effets indésirables provenant des études cliniques sont présentées en tant que fréquences d'effet indésirable de toutes causes ; une part des évènements compris dans l'estimation de la fréquence d'un effet indésirable peut avoir d'autres causes, telles que la maladie en cours de traitement, les médicaments concomitants ou d'autres causes sans lien.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés chez les patients traités par adagrasib

1 Comprend numération de lymphocytes diminuée et lymphocytopénie

2 Comprend sensations vertigineuses et le vertige

3 Comprend ASAT augmentée, ALAT augmentée, phosphatase alcaline augmentée, bilirubine sanguine augmentée, gamma- glutamyltransférase augmentée, enzyme hépatique augmentée, test hépatique augmenté et atteinte du foie mixte

4 Comprend fatigue et asthénie

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables gastro-intestinaux

Des effets indésirables gastro-intestinaux (GI) surviennent chez 90,0 % des patients sous adagrasib et comprennent de la diarrhée (71,5 %, ≥ G3 4,6 %), des nausées (68,1 %, ≥ G3 4,2 %), et des vomissements (57,7 %, ≥ G3 1,9 %). Ces évènements peuvent avoir des conséquences telles que déshydratation, hyponatrémie, créatinine sanguine augmentée et insuffisance rénale aigüe.

La diarrhée, les nausées et les vomissements ont entraîné une interruption ou une réduction de la dose chez respectivement14,2 %, 20,4 % et 13,5 % des patients. Une interruption du traitement due à des nausées a eu lieu chez 0,4 % des patients. Aucun arrêt du traitement dû à la diarrhée ou aux vomissements n'a été rapporté.

Hépatotoxicité

Des effets liés à l'hépatoxicité ont été rapportés chez 39,2 % (tous grades confondus) et 7,7 % (grade ≥ 3) des patients traités par l'adagrasib. Des élévations de l'ALAT et de l'ASAT sont survenues respectivement chez 27,7 % et 28,5 % des patients. Des élévations de l'ALAT et de l'ASAT de grade ≥ 3 sont survenues respectivement chez 5,0 % des patients. Une atteinte hépatique a été rapportée chez < 1 % des patients. Le délai médian de la première apparition des effets indésirables était de 22 jours pour les augmentations de l'ALAT et de l'ASAT, de 39,5 jours pour l'augmentation de la bilirubine sanguine, et de 25,5 jours pour l'augmentation des phosphatases alcalines sanguines, avec une durée médiane de respectivement 17, 15, 7,5 et 22 jours.

Les élévations de l'ALAT ont entraîné une interruption et/ou une réduction de la dose chez 11,2 % des patients, et les élévations de l'ASAT ont mené à une interruption et/ou une réduction de la dose chez 9,2 % des patients. Une interruption due à des élévations de l'ASAT ou de l'ALAT a eu lieu respectivement chez 0,4 % des patients.

Prolongation de l'intervalle QT

Une prolongation corrigée de l'intervalle QT (QTcF) supérieure à 500 ms est survenue chez 6,6 % des 257 patients avec des évaluations d'ECG en valeur de référence et pendant l'étude. Une augmentation de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur de référence est survenue chez 13,2 % des patients. Le délai médian de la première apparition de la prolongation de l'intervalle QT rapportée en tant qu'événement indésirable sévère (grade supérieur ou égal à 3 CTCAE) était de 8 jours avec une durée médiane de 6 jours.

La prolongation de l'intervalle QT a mené à une interruption et/ou réduction de la dose chez 5,8 % des patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Aucune prolongation de l'intervalle QT ayant entraîné l'arrêt du traitement n'a été observée.

Anémie

Une anémie tous grades confondus a été rapportée chez 33,5 % des patients, avec 11,2 % des patients présentant des événements de grade ≥ 3. Le délai médian de la première apparition à partir de la première dose était de 22 jours, avec une durée médiane de 31 jours. L'anémie a mené à une réduction de la dose ou une interruption chez 5,0 % des patients. Aucun arrêt du traitement dû à l'anémie n'a été rapporté.

Créatinine sanguine augmentée

Une augmentation de la créatinine sanguine tous grades confondus a été rapportée chez 31,5 % des patients, avec < 1 % des patients présentant des événements de grade ≥ 3. Le délai médian de la première apparition à partir de la première dose était de 10,5 jours, avec une durée médiane de 23,0 jours. La plupart des cas étaient des résultats d'analyse de laboratoire nécessitant de prendre des mesures, et la possibilité que ces augmentations reflètent une baisse du débit de filtration glomérulaire demeure inconnue. La créatinine sanguine a également pu résulter de pertes gastro-intestinales de liquide pouvant également être associées à une déshydratation et/ou à une hyponatrémie.

L'augmentation de la créatinine sanguine a mené à une réduction ou une interruption de la dose chez 6,2 % des patients. Aucune augmentation de la créatinine sanguine ayant entraîné l'arrêt du traitement n'a été observée.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie a été rapportée chez 21,2 % (tous grades confondus) et 6,2 % (grade ≥ 3) des patients traités par adagrasib. L'hyponatrémie a mené à une réduction ou une interruption de la dose chez 3,1 % des patients. Le délai médian de la première apparition à partir de la première dose était de 24 jours, avec une durée médiane de 15 jours. Aucune hyponatrémie ayant entraîné un arrêt du traitement n'a été observée.

Populations particulières

Population âgée

L'adagrasib a été étudié chez 117 patients âgés de ≥ 65 ans. Comparé aux patients < 65 ans, aucune différence notoire dans le profil de sécurité n'a été observée, sauf concernant la fatigue (62,4 % vs 51,7 %) ; la baisse de l'appétit (37,6 % vs 23,8 %) ; et les sensations vertigineuses (27,4 % vs 15,4 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Femmes en âge de procréer/contraception

L'adagrasib n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes en âge de procréer recevant de l'adagrasib doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 5 jours après la dernière dose d'adagrasib.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'adagrasib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique.). L'adagrasib n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur la présence d'adagrasib ou de ses métabolites dans le lait humain, sur les effets de l'adagrasib sur l'enfant allaité, ou sur la production de lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. L'adagrasib ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques sur les effets possibles de l'adagrasib sur la fertilité.

Les études in vitro ont montré que l'adagrasib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et est un inhibiteur réversible des CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4, ainsi qu'un inhibiteur temps-dépendant du CYP3A4. In vitro, l'adagrasib est un substrat de la BCRP et inhibe les P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 et OCT1.

Effets d'autres médicaments sur l'adagrasib

Inducteurs puissants du CYP3A

L'administration concomitante de doses multiples de rifampicine 600 mg QD (inducteur puissant du CYP3A4) avec une dose unique de 600 mg d'adagrasib a fait baisser la Cmax de l'adagrasib de 88 % et l'ASC de 95 % chez des sujets sains. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée.

Inhibiteurs puissants du CYP3A

La Cmax de l'adagrasib a été multipliée par 2,4 et l'ASC par 4 suite à l'utilisation concomitante d'une dose unique de 200 mg (0,33 fois la dose recommandée approuvée) avec de l'itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A). L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée.

Effets de l'adagrasib sur d'autres médicaments

Substrats des enzymes du cytochrome P450 (CYP)

Substrats du CYP3A4 : l'administration concomitante de midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) par voie orale avec des doses multiples d'adagrasib (400 mg BID) a multiplié l'ASC du midazolam par environ 21 chez des sujets sains. Une multiplication de l'ASC du midazolam administré par voie orale par 31 est attendue chez les patients en cas d'administration de doses multiples d'adagrasib à 600 mg BID. Éviter l'utilisation concomitante d'adagrasib avec des substrats sensibles du CYP3A sauf en cas de recommandation contraire dans le RCP pour ces substrats.

Substrats du CYP2C9 : in vitro, l'adagrasib inhibe le CYP2C9. Éviter l'utilisation concomitante d'adagrasib avec des substrats sensibles du CYP2C9 dans les cas où des changements minimes de la concentration peuvent entraîner des effets indésirables graves, sauf en cas de recommandation contraire dans le RCP pour ces substrats.

Substrats du CYP2D6 : l'ASC du dextrométhorphane a été multipliée par environ 1,8 chez des sujets sains lors de l'administration concomitante du dextrométhorphane (un substrat sensible du CYP2D6) avec des doses multiples d'adagrasib (400 mg BID). Une multiplication de l'ASC du dextrométhorphane par 2,4 est attendue chez les patients lors de l'administration d'adagrasib à 600 mg BID. Éviter l'utilisation concomitante d'adagrasib avec des substrats sensibles du CYP2D6 dans les cas où des changements minimes de la concentration peuvent entraîner des effets indésirables graves, sauf en cas de recommandation contraire dans le RCP pour ces substrats.

Systèmes transporteurs

Substrats de la P-glycoprotéine (P-gp)

L'administration d'une dose unique de 600 mg d'adagrasib a multiplié la Cmax et l'ASC de la digoxine (substrat de la P-gp) par respectivement 1,1 et 1,4 chez des sujets sains. Éviter l'utilisation concomitante d'adagrasib avec des substrats de la P-gp lorsque des variations minimes de la concentration peuvent entraîner des effets indésirables graves, sauf en cas de recommandation contraire dans le RCP pour ces substrats.

Substrats de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) ou des polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1)

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de la rosuvastatine (un substrat de BCRP/OATP1B1) lors de l'administration concomitante avec l'adagrasib.

Médicaments qui prolongent l'intervalle QTc

L'effet de l'administration concomitante de médicaments connus pour entraîner une prolongation de l'intervalle QTc avec l'adagrasib est inconnu. L'utilisation de médicaments connus pour entraîner une prolongation de l'intervalle QTc doit être évitée. Si l'administration concomitante de tels médicaments ne peut être évitée, une surveillance périodique par ECG doit être effectuée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le traitement par KRAZATI doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.

La présence d'une mutation KRAS G12C doit être confirmée à l'aide d'une méthode de test validée avant d'instaurer le traitement par KRAZATI.

Posologie

La dose recommandée de KRAZATI est de 600 mg (trois comprimés de 200 mg) deux fois par jour.

Durée du traitement

Le traitement par KRAZATI est recommandé jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.

Retards ou doses oubliées

Si moins de 4 heures se sont écoulées depuis l'heure de prise prévue, le patient doit prendre la dose comme d'habitude. Si plus de 4 heures se sont écoulées depuis l'heure de prise prévue, il ne faut pas prendre la dose et poursuivre le traitement à la dose suivante prévue. En cas de vomissements après avoir pris une dose, les patients ne doivent pas prendre de dose supplémentaire. La dose suivante doit être prise conformément à la prescription.

Adaptation de la dose pendant le traitement

Les niveaux recommandés de réduction de la dose pour la gestion des effets indésirables sont indiqués dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Niveaux recommandés de réduction de la dose en cas d'effets indésirables

Les modifications recommandées de la dose en cas d'effets indésirables sont indiquées dans le Tableau 2. Les effets indésirables sévères (p. ex. grade 3) ou intolérables nécessitent une interruption de KRAZATI jusqu'à ce qu'une amélioration suffisante ait été observée avant de reprendre le traitement.

Tableau 2 : Modifications recommandées de la posologie selon les effets indésirables

a Grades tels que définis par les critères de terminologie commune pour les effets indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE) version 5.0

Populations particulières

Population âgée

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée parmi les patients de plus et de moins de 65 ans. Les données de sécurité et d'efficacité chez les patients de 75 ans ou plus sont limitées. Aucun ajustement posologique n'est recommandé (voir Populations particulières à la rubrique Effets indésirables).

Insuffisance hépatique

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l'adagrasib n'est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère (scores de Child-Pugh de A à C). Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'adagrasib chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration

KRAZATI doit être pris par voie orale. Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture et doivent être avalés en entier avec de l'eau. L'administration avec de la nourriture peut améliorer la tolérance.

Administration chez les patients ayant des difficultés à avaler des solides

Les patients peuvent disperser les comprimés dans 120 ml d'eau non gazeuse à température ambiante, sans les écraser. Ne pas utiliser d'autres liquides. Les patients doivent remuer jusqu'à ce que le comprimé soit dispersé puis boire immédiatement. Le mélange peut être blanc avec de petits morceaux de comprimé qu'il ne faut pas mâcher. Le contenant doit être rincé avec une quantité supplémentaire de 120 ml d'eau qu'il convient de prendre immédiatement.

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Sans objet.

En cas de surdosage, le traitement doit être interrompu et des mesures générales d'accompagnement doivent être instaurées de manière appropriée. Il n'existe pas d'antidote spécifique ou de traitement pour un surdosage d'adagrasib.

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XX77

Mécanisme d'action

L'adagrasib est un inhibiteur sélectif irréversible de la mutation KRAS (homologue de l'oncogène viral du sarcome du rat de Kirsten) G12C qui se fixe sur la cystéine mutante dans KRAS G12C par liaison covalente et bloque la protéine mutante KRAS dans un état inactif lié au GDP qui empêche la signalisation en aval KRAS-dépendante. L'adagrasib inhibe la croissance cellulaire et la viabilité dans les cellules porteuses des mutations KRAS G12C et entraîne une régression dans les modèles de tumeurs non cliniques positives à KRAS G12C avec une activité hors cible minimale.

Électrophysiologie cardiaque

Sur la base de la relation concentration-QTcF, la variation moyenne (IC à 90 %) du QTcF par rapport à la valeur de référence (ΔQTcF) était 17,93 ms (15,13 - 20,73 ms) à la concentration maximum de l'état d'équilibre moyen géométrique de la population (Cmax,ss) chez les patients après administration d'adagrasib 600 mg deux fois par jour.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité de l'adagrasib a été évaluée dans l'étude KRYSTAL-1 (étude 849-001), un essai de cohorte d'expansion multiple, multicentrique, à bras unique et en ouvert. Les patients présentant un CBNPC localement avancé ou métastatique avec une mutation KRAS G12C qui avaient été précédemment traités par une thérapie à base de platine et un inhibiteur de point de contrôle immunitaire ont été recrutés dans la cohorte d'efficacité pivot, la Cohorte A. L'identification d'une mutation KRAS G12C a été établie de manière prospective dans les tissus de la tumeur par des laboratoires locaux en utilisant le séquençage de nouvelle génération (NGS), l'amplification en chaîne par polymérase (PCR) ou le séquençage Sanger. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une méningite carcinomateuse, des antécédents récents d'hémoptysie ou d'hémorragie importante, ou ayant été précédemment traités avec un inhibiteur de KRAS G12C ont été exclus de la cohorte pivot. Les patients ont reçu de l'adagrasib 600 mg par voie orale deux fois par jour en monothérapie jusqu'à une toxicité inacceptable ou une progression de la maladie.

Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité pour la Cohorte A était le taux de réponse objective (objective response rate, ORR) conformément à RECIST v1.1, et la durée de réponse (duration of response, DOR) était le critère d'évaluation secondaire. Les deux critères d'évaluation ont été évalués par une revue centrale indépendante en aveugle.

Au total, 116 patients ont été inclus dans l'étude et traités par adagrasib pour une durée médiane de 5,7 mois et une moyenne de 7,0 mois.

L'âge médian était de 64,0 ans (fourchette : 25 à 89 ans) ; 56,0 % étaient des femmes ; 83,6 % étaient blancs ; 7,8 % noirs ; 4,3 % asiatiques et 4,3 % d'autres origines. Le statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) était 0 (15,5 %) ou 1 (83,6 %). L'histologie tumorale était un adénocarcinome chez 97,4 % des patients et 88,8 % des patients avaient une atteinte métastatique. Les patients ont reçu en moyenne 2 thérapies systémiques au préalable (fourchette : 1 à 7) ; 43,1 % ont reçu 1 ligne, 34,5 % ont reçu 2 lignes, 10,3 % ont reçu 3 lignes et 12,1 % ont reçu 4 lignes ou plus ; 98,3 % ont reçu au préalable à la fois une thérapie à base de platine et une thérapie anti-PD-1/PD-L1. Les sites de la maladie comprenaient les poumons (86,2 %), les ganglions (58,6 %), les os (43,1 %), le cerveau (29,3 %), le foie (20,7 %), les surrénales (19,8 %) et autres (30,2 %).

Les résultats relatifs à l'efficacité sont résumés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Résultats d'efficacité pour les patients présentant un CBNPC avancé avec mutation KRAS G12C, précédemment traités par chimiothérapie à base de platine et un inhibiteur de point de contrôle immunitaire dans KRYSTAL-1

IC = intervalle de confiance

a Évalué par une revue centrale indépendante en aveugle

b Basé sur le relevé de données du 15 octobre 2021

c Proportion de patients observée dont la durée de réponse dépasse le temps repère

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'adagrasib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de toutes les tumeurs solides et hématologiques malignes (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Autorisation de mise sur le marché conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires le concernant sont attendues.

L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

La pharmacocinétique de l'adagrasib a été caractérisée chez des sujets sains et des patients présentant une mutation KRAS G12C. L'ASC et la Cmax de l'adagrasib augmentent proportionnellement à la dose sur la plage de dose de 400 mg à 600 mg. Avec un schéma posologique de 600 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre de l'adagrasib a été atteint sous 8 jours d'administration, et l'adagrasib s'est accumulé environ 6 fois par rapport à une dose unique.

Absorption

La biodisponibilité orale absolue de l'adagrasib est inconnue. Le Tmax médian de l'adagrasib est d'environ 6 heures.

Effet des aliments

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l'adagrasib n'a été observée suite à l'administration d'un repas riche en graisses et hautement calorique.

Distribution

La moyenne géométrique (CV%) du volume apparent de distribution de l'adagrasib (Vz/F) chez des sujets sains est de 942 l (57 %). La liaison de l'adagrasib aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 99 %.

Élimination

Sur la base d'une analyse PK de population, la demi-vie d'élimination terminale estimée (t1/2) et la clairance apparente après administration orale (CL/F) à l'état d'équilibre chez des patients est d'environ 29 heures et 25,8 l/h respectivement.

Métabolisme

L'adagrasib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et inhibe son propre métabolisme du CYP3A4.

Excrétion

Suite à une dose orale unique d'adagrasib radiomarqué, environ 75 % de la dose a été retrouvée dans les fèces et 4,5 % dans les urines.

Populations particulières

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée pour l'adagrasib en fonction de l'âge (19 à 89 ans), du sexe, de la race (blanc, noir et asiatique), du poids corporel (36 à 139 kg), du score ECOG PS (0, 1) ou de la charge tumorale. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative pour l'adagrasib n'est attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (CLcr 15 à < 90 ml/min estimée selon l'équation de Cockcroft-Gault) ou chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère (scores de Child-Pugh de A à C).

L'adagrasib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses (incluant vertige et fatigue) peuvent survenir suite à l'administration d'adagrasib (voir rubrique Effets indésirables)Les patients doivent être informés de la possibilité d'avoir des étourdissements et le cas échéant, ils ne doivent pas conduire, utiliser des machines ou participer à toute autre activité où ceci pourrait constituer un risque pour eux-mêmes ou d'autres personnes.

Toxicité à doses répétées

Dans des études de sécurité non cliniques à doses répétées avec l'adagrasib, des décès prématurés chez le rat sont survenus à la dose ≥ 300 mg/kg/jour (dose équivalente humaine de 2 900 mg/jour). Chez les animaux qui ont survécu, le résultat principal chez le rat et le chien était une phospholipidose réversible dans de multiples organes. Chez le rat, les tissus cibles comprenaient les poumons, la trachée, le cœur, les muscles squelettiques, la moelle osseuse, la rate, le pancréas et les organes sexuels féminins. Chez le chien, les tissus cibles étaient la moelle épinière, les poumons, le cœur et la rate. L'ampleur de la vacuolisation et la présence de macrophages spumeux étaient plus importantes chez le rat comparé au chien, et ces effets sont survenus pour les deux espèces à des expositions systémiques (basées sur l'ASC) en dessous de celles chez l'humain ayant reçu 600 mg d'adagrasib deux fois par jour. La dose sans effet nocif observable dans l'étude de 13 semaines chez le rat et le chien était respectivement de 150 mg/kg/jour (dose équivalente humaine de 1 450 mg/jour) et de 15 mg/kg (dose équivalente humaine de 600 mg/jour).

Génotoxicité / carcinogénicité

Dans une batterie de tests in vitro et in vivo, l'adagrasib n'a été ni mutagène ni génotoxique. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée pour l'adagrasib.

Toxicité pour la reproduction

Aucune étude de fertilité dédiée pour l'adagrasib n'a été menée chez les animaux. Les études générales de toxicologie menées chez le rat et le chien ont montré une vacuolisation dans les organes sexuels féminins qui suggérait une phospholipidose réversible après l'arrêt de la posologie et n'a pas été considérée comme indésirable.

L'administration de l'adagrasib à des rates gestantes à des doses allant jusqu'à 270 mg/kg/jour (dose équivalente humaine de 2 600 mg/jour) pendant des périodes de l'organogénèse a mené à des toxicités maternelles. Toutefois, à 90 mg/kg/jour (dose équivalente humaine de 870 mg/jour), il n'y avait aucun effet indésirable sur la mère ou le fœtus. Chez le lapin, il n'y a eu aucun effet indésirable chez les mères et les fœtus à des doses de 30 mg/kg/jour (dose équivalente humaine de 580 mg/jour). Des doses supérieures chez le lapin ont conduit à des toxicités maternelles et une mortalité embryo-fœtale. Dans les études chez le rat ainsi que chez le lapin, les expositions associées à une dose sans effet nocif observable étaient inférieures (moins de 1 fois la dose) comparé à celles obtenues chez l'humain à la dose clinique de 600 mg deux fois par jour.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de blanc à blanc cassé, de forme ovale, d'environ 8 x 16 mm, avec un « M » stylisé d'un côté et « 200 » inscrit de l'autre côté.

Chaque boîte contient un flacon blanc opaque en PEHD avec une fermeture de sécurité enfant blanche en polypropylène et un opercule en feuille d'aluminium thermosoudé par induction.

Chaque flacon en PEHD contient deux sachets déshydratants de 1 g de gel de silice.

Présentation : flacon de 180 comprimés pelliculés.

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d'adagrasib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (E 460)

Mannitol (E 421)

Crospovidone

Silice colloïdale anhydre (E 551)

Stéarate de magnésium (légumes)

Pelliculage

Hypromellose

Dioxyde de titane (E 171)

Polydextrose (E 1200)

Talc (E 553b)

Maltodextrine

Triglycérides à chaine moyenne (légumes)